2024年5月20日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院李光輝教授團隊在JCR Q1區(qū)內(nèi)科權(quán)威期刊《Diabetes-metabolism Research And Reviews》（IF 8）在線發(fā)表題為“Gestational diabetes mellitus is associated with distinct folate‐related metabolites in early and mid‐pregnancy: A prospective cohort study”的研究論文。首次發(fā)現(xiàn)了懷孕期間不同葉酸代謝物與妊娠期糖尿病之間的關(guān)系，明確了妊娠早期未代謝葉酸水平升高與妊娠期糖尿病風(fēng)險相關(guān)。
背景
妊娠期糖尿病(GDM)是一種常見的妊娠并發(fā)癥，影響全球14.0%的妊娠。被診斷為妊娠糖尿病的婦女及其后代面臨不良圍產(chǎn)結(jié)局的風(fēng)險逐漸升高，并且長期易感糖尿病和心血管疾病。許多資料顯示，圍孕期未補充合成葉酸(FA)或過量攝入，均與妊娠糖尿病發(fā)病風(fēng)險有關(guān)。研究結(jié)果的差異可能是由于使用不同的指標(biāo)來評估葉酸狀態(tài)，種族、研究人群中維生素B12狀況、體內(nèi)葉酸代謝過程的變化等因素，以及對葉酸攝入量的不精確記錄。鑒于妊娠糖尿病引起的重大健康影響，有必要明確妊娠糖尿病發(fā)生的潛在可改變因素。
研究方法
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院李光輝教授團隊在2022年至2023年建立一個從孕早期開始的前瞻性妊娠隊列，采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）技術(shù)分析入組者的葉酸循環(huán)代謝產(chǎn)物，包括紅細胞5‐甲基四氫葉酸(5‐MTHF)，紅細胞5,10‐亞甲基四氫葉酸(5,10‐CH2‐THF)，紅細胞5‐甲?；臍淙~酸(5‐CHO‐THF)，紅細胞未代謝葉酸(UMFA)，血漿同型半胱氨酸(HCY)，血漿5‐甲基四氫葉酸(5‐MTHF)和甲基丙二酸(MMA)，同時檢測葉酸代謝基因MTHFR和MTRR基因型以及精確記錄葉酸攝入量。
研究結(jié)果
結(jié)果顯示，妊娠早期的紅細胞未代謝葉酸(UMFA)、血漿同型半胱氨酸(HCY)、妊娠中期的紅細胞總?cè)~酸、紅細胞5‐甲基四氫葉酸，紅細胞5,10‐亞甲基四氫葉酸、血漿5‐甲基四氫葉酸與GDM顯著相關(guān)。未發(fā)現(xiàn)FA攝入量、MTHFR/MTRR基因多態(tài)性與GDM之間存在顯著關(guān)聯(lián)。
討論
越來越多的研究表明，紅細胞葉酸、血清/血漿葉酸升高與GDM風(fēng)險增加有關(guān)。值得注意的是，服用葉酸后，需要肝臟將其轉(zhuǎn)化為具有生物活性的5-MTHF，其中間代謝產(chǎn)物5,10‐CH2‐THF、5‐CHO‐THF也參與這一過程。5-MTHF是葉酸的主要活性產(chǎn)物，作為甲基供體參與各種代謝反應(yīng)，包括HCY轉(zhuǎn)化為蛋氨酸，從絲氨酸合成甘氨酸，以及DNA前提分子的合成。在服用FA補充劑的孕婦和非孕婦體內(nèi)普遍存在UMFA，并且它與GDM的發(fā)展有關(guān)。不同于以往研究推測UMFA與GDM直接關(guān)系，本研究已確定妊娠早期UMFA升高與GDM風(fēng)險增加的關(guān)系。UMFA影響妊娠期間葡萄糖代謝的機制尚不清楚。據(jù)報道，血液中的UMFA與自然殺傷(NK)細胞功能障礙有關(guān)，導(dǎo)致免疫功能失衡促進疾病發(fā)展。也有證據(jù)證明，HCY水平升高在這一病理過程中起中介作用。我們發(fā)現(xiàn)UMFA與HCY呈正相關(guān)：在妊娠早期UMFA、HCY與GDM風(fēng)險增加相關(guān)。HCY作為一種參與單碳代謝的蛋氨酸衍生氨基酸，需要足夠的活性5-MTHF進行轉(zhuǎn)硫，或再甲基化為蛋氨酸以完成細胞甲基化。高UMFA水平表明葉酸代謝紊亂，可能損害蛋氨酸循環(huán)的活性，導(dǎo)致HCY的積累，引發(fā)高同型半胱氨酸血癥。高同型半胱氨酸血癥可損害特定葡萄糖轉(zhuǎn)運體向質(zhì)膜的易位，減少全身葡萄糖攝取，擾亂胰島β細胞功能，并誘導(dǎo)胰島素抵抗和葡萄糖代謝紊亂。同時本研究發(fā)現(xiàn)妊娠中期紅細胞總?cè)~酸水平≥578.96 ng/mL與GDM風(fēng)險增加相關(guān)，與先前報道的≥600 ng/mL GDM風(fēng)險增加的閾值相近。在我國的研究中，相當(dāng)大比例的孕婦(42.4%-47.4%) 表現(xiàn)出紅細胞葉酸水平不足。Zhang等人報道孕婦的紅細胞葉酸濃度為442.0 (290.8-619.2)ng/mL，而本研究發(fā)現(xiàn)的紅細胞葉酸濃度更低，為372.72 (255.16-500.54)ng/mL。兩項研究的結(jié)果表明，葉酸不足在孕婦中明顯普遍存在。同時值得關(guān)注，長期高劑量葉酸攝入量(≥800μg/天)與GDM風(fēng)險增加有關(guān)。在我國，孕婦服用的多營養(yǎng)素補充劑其每片含有800μg的FA，這引起了我們對過量葉酸攝入的擔(dān)憂。同樣，在強制強化葉酸補充的國家，孕婦如果額外大量補充葉酸，也有過量服用的風(fēng)險。因此，圍孕期葉酸補充應(yīng)在充分評估個人紅細胞葉酸代謝循環(huán)狀態(tài)的基礎(chǔ)上準(zhǔn)確量化和個體化。本次研究由豪思生物創(chuàng)始人栗琳博士領(lǐng)銜的科研團隊，提供臨床質(zhì)譜檢測工作。豪思生物基于質(zhì)譜技術(shù)開發(fā)的紅細胞葉酸譜檢測，可同時檢測分析紅細胞總?cè)~酸及不同葉酸代謝產(chǎn)物含量，全面覆蓋葉酸代謝通路關(guān)鍵產(chǎn)物，精準(zhǔn)評估機體葉酸營養(yǎng)情況，科學(xué)指導(dǎo)葉酸補充。
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